Lexikon

LDL-Rezep­tor

(m) Syn­onym: Apo‑B/E‑Rezeptor

Zell­re­zep­tor, der eine zen­tra­le Rol­le für den LDL-Kat­abo­lis­mus und damit bei der Eli­mi­na­ti­on von →Cho­le­ste­rin aus dem Plas­ma spielt. Der LDL-Rezep­tor ist ein ket­ten­för­mi­ges Pro­te­in, das aus 839 →Ami­no­säu­ren besteht und in 5 Domä­nen unter­teilt ist: Ligan­den bin­den­de, Epidermal-Growth-Factor-(EGF-)homologe, zucker­hal­ti­ge, Mem­bran durch­que­ren­de und zyto­plas­ma­ti­sche Domä­ne. Die Ligan­den bin­den­de Domä­ne besteht aus 7 Sequen­zen, die mit Cystein ange­rei­chert sind und mit­tels elek­tro­sta­ti­scher Kräf­te die argi­nin- und lys­in­rei­chen Abschnit­te des Apo B100 bin­den Abb. 27 .


Abb. 27 Struk­tur des LDL-Rezep­tors.

Zel­len tra­gen etwa 40 000 LDL-Rezep­to­ren auf ihrer Ober­flä­che in clathrin­be­schich­te­ten Grüb­chen (Coa­ted Pits). Zel­len, die Cho­le­ste­rin zur Syn­the­se von Gal­len­säu­ren bzw. Hor­mo­nen (Leber bzw. Neben­nie­ren, Gona­den) benö­ti­gen, sind dich­ter mit LDL-Rezep­to­ren besetzt. Haupt­auf­ga­be der LDL-Rezep­to­ren ist, eine kon­stan­te Zulie­fe­rung von Cho­le­ste­rin an die Zel­len zu gewähr­leis­ten. LDL-Rezep­to­ren bin­den →LDL und inter­na­li­sie­ren sie, die ent­stan­de­nen Ves­ik­el bil­den intra­zel­lu­lä­re Endo­pha­go­s­o­men. Bei einem pH-Wert von 5 wer­den LDL dort von den LDL-Rezep­to­ren abge­löst, die zur erneu­ten Ver­wen­dung wie­der zur Zell­ober­flä­che trans­por­tiert wer­den. Die LDL in den Pha­go­ly­so­so­men wer­den abge­baut, die dar­in ent­hal­te­nen Cho­le­ste­ri­nes­ter wer­den zu frei­em Cho­le­ste­rin hydro­ly­siert, und die Pro­te­ine der LDL zu Ami­no­säu­ren meta­bo­li­siert. Das freie Cho­le­ste­rin regelt die intra­zel­lu­lä­re Cho­le­ste­rin­ho­möo­sta­se vor­wie­gend mit­tels drei­er Mecha­nis­men:

  • Unter­drü­ckung der zell­ei­ge­nen Cho­le­ste­rin­syn­the­se durch Inhi­bie­rung der →HMG-CoA-Reduk­ta­se.
  • Ver­min­de­rung der LDL-Rezep­tor-Syn­the­se.
  • Gestei­ger­te Wie­der­ve­res­te­rung von frei­em Cho­le­ste­rin mit Oleat durch das Enzym Acyl-CoA-Cho­le­ste­rin-Acyl­trans­fer­a­se (ACAT). Über­schüs­si­ges ent­stan­de­nes Cho­le­ste­ry­lo­leat wird in Vakuo­len gespei­chert (Schaum­zel­le).


Abb. 28 Regu­la­ti­ons­me­cha­nis­men des intra­zel­lu­lä­ren Cho­le­ste­rin­spie­gels. Das via LDL-Rezep­tor in die Zel­le ein­ge­schleus­te Cho­le­ste­rin wird zu frei­em Cho­le­ste­rin meta­bo­li­siert, das nun die zell­ei­ge­ne Syn­the­se dros­selt (1), die Spei­che­rung in Vakuo­len stei­gert (2) und als wich­tigs­te Kon­se­quenz die Aus­bil­dung der LDL-Rezep­to­ren auf der Zell­ober­flä­che ver­min­dert (3).

Defek­te des LDL-Rezep­tors kön­nen zu ver­min­der­ter Bin­dung und Inter­na­li­sie­rung von Plas­ma-LDL füh­ren und sind Ursa­che der ver­schie­de­nen For­men der fami­liä­ren →Hyper­cho­le­ste­rin­ämie. Kom­men die Defek­te hete­ro­zy­got vor, haben die Betrof­fe­nen nur ca. 50 % funk­ti­ons­fä­hi­ge LDL-Rezep­to­ren; das →Gesamt­cho­le­ste­rin liegt dann zwi­schen 200 bis ca. 500 mg/dl. Bei homo­zy­go­ten LDL-Rezep­tor-Defek­ten kann das Gesamt­cho­le­ste­rin über 1000 mg/dl betra­gen. Bis jetzt sind mehr als 100 LDL-Rezep­tor-Defek­te bekannt. Betrof­fen sind eine oder meh­re­re Eigen­schaf­ten des Rezep­tors wie Rezep­tor­syn­the­se (Klas­se 1), Trans­port und Stoff­wech­sel von Vor­läu­fer­pro­te­inen (Klas­se 2), Ligan­den­bin­dung (Klas­se 3), Rezep­tor­grup­pie­rung und Inter­na­li­sie­rung (Klas­se 4) und Rezeptor-„Recycling“ und ‑Degra­da­ti­on (Klas­se 5). Die Häu­fig­keit der hete­ro­zy­go­ten Defek­te beträgt in den bis­her unter­such­ten Popu­la­tio­nen 1:500. Soll­te die fami­liä­re →Hyper­cho­le­ste­rin­ämie mit der glei­chen Fre­quenz auch in wei­te­ren Regio­nen der Erde vor­kom­men, dürf­te es sich hier­bei um die häu­figs­te, durch eine ein­zi­ge Gen­mu­ta­ti­on ver­ur­sach­te Erkran­kung des Men­schen han­deln. Die Ent­de­ckung des LDL-Rezep­tors und die Erfor­schung sei­ner Bedeu­tung für den Cho­le­ste­rin­me­ta­bo­lis­mus führ­ten zur Ver­lei­hung des Nobel­prei­ses an Micha­el S. Brown und Joseph Gold­stein im Jah­re 1985.